Poraz i smrt ugarskog kralja Ludovika II. Jagelovića na Mohačkom polju 29. kolovoza 1526. godine označila je i nestanak ugarsko- hrvatske državne zajednice ustrojene još davne 1102. godine. Kraljeva je smrt ubrzala izbor novog vladara i dovela do promjene dinastije. Mohačka katastrofa unijela je dodatni nemir među Hrvatima, jer je bilo vidljivo da bez primjerene pomoći izvana nema opstanka. U tom vrtlogu povijesnih događanja, Dalmacija je postala poprište velikih ambicija onodobnih vojnih i gospodarskih sila. S jedne strane Mletačke Republike, koja je na štetu hrvatskog zaleđa željela proširiti svoje obalne stečevine, i s druge strane Osmanlijskog Carstva u svojoj nezaustavljivoj vojnoj ekspanziji. Tako su se tvrđava Sinj i naselje Cetina podno nje, kao i čitava Cetinska krajina, našli na razmeđu previranja kršćanstva i islama, križa i polumjeseca, što je potrajalo sve do 18. stoljeća.
U tim turobnim vremenima povijesni izvori spominju osmanlijsku opsadu Sinja u siječnju 1513. godine, no varoš se obranila zahvaljujući ponajprije geografskoj razlivenosti Cetine. Već u lipnju iste godine Sinj prvi put kratkotrajno dospijeva u osmanlijske ruke. Izvori nadalje bilježe i pojedine osmanlijske upade u Cetinsku krajinu i tijekom 1522. i 1524. No zahvaljujući sposobnosti Gazi Husref-bega, vrsnog vojnog stratega, ti su sporadični upadi okončani 1536. potpunim zauzećem Sinja. Varoš je sa svojom okolicom doživjela potpunu promjenu, a turska osvajanja ostavila dalekosežne posljedice za cjelokupno srednjovjekovno Hrvatsko Kraljevstvo, koje će, ostavši bez znatnog dijela svoga teritorija, biti svedeno tek „na ostatke ostataka”. Neprestani ratovi krajem 15. i kroz 16. stoljeće izazvali su velike migracije hrvatskog stanovništva. Jedan se dio iselio još tijekom osmanlijskih osvajanja bježeći pred neprijateljem, a veliki se dio zbog turskog jarma i gospodarskih neprilika iselio tijekom osmanlijske vladavine u sigurnije krajeve. Ostatak hrvatskog puka koji je ostao pod osmanlijskom vlašću djelomično se islamizirao, dok je onaj veći dio, prije svega zalaganjem franjevaca, uspio održati bitna obilježja hrvatskog nacionalnog identiteta poput jezika, imena i vjere.
Habsburške su vlasti na opustjela pogranična područja kao vojnike naseljavale pravoslavne Vlahe. Tako je u pojedinim hrvatskim područjima u potpunosti bila promijenjena vjerska i etnička struktura stanovništva. Osmanlijska su osvajanja, osim toga, prekinula vezu između Dalmacije i sjevernih hrvatskih krajeva, čime se ubrzao proces vezivanja Dalmacije uz Mletačku Republiku i preseljenja političkog i društvenog središta Hrvatske prema sjeveru. Sinj je osmanlijskim zauzimanjem postao središte nahije kao najmanje administrativne jedinice Osmanlijskog Carstva. Iako je Nahija Sinj i Cetina administrativno pripadala Bosanskom sandžaku, padom Klisa u turske ruke 1537. godine osnovan je Sandžak kliški, hrvatski i primorski u čiji je sastav ušla i Nahija Sinj i Cetina. Njihovim osnivanjem bilo je smanjeno područje Bosanskog sandžaka, jer su u njegov sastav ušli svi osmanlijski posjedi sjeverozapadno od Solina, u jugozapadnom dijelu Bosne, Krbavi i Lici. Iako je nosio ime po Klisu, sjedište mu je uglavnom bilo u Livnu. Sudbenu vlast u Nahiji Sinj i Cetina provodio je skradinski kadija (do 1580.) preko svoga nahijskog povjerenika, dok je vojskom zapovijedao dizdar. Nije poznato tko je bio dizdar sinjske tvrđave neposredno prije njenog zauzimanja, no zna se za ime kapetana Mehmed-efendije s kraja 1685. godine. Iako je sinjska tvrđava (Grad) bila dobro utvrđena i površinom veća od inih utvrda dalmatinskog priobalja, naoružanje su joj činili tek mali top i dva mužara. Bila je potpuno nenastanjena,a dizdar je u njoj boravio samo privremeno. Naime, stanovništvo Sinjske varoši mahom je izbjeglo pred turskim navalama, a ono što je ostalo prilagođavalo se novim prilikama. Prihvaćalo je Vlahe koji su nadolazili iz unutrašnjosti i naseljavali zemlju, a pri kraju stoljeća i početkom 17. stoljeća sve se više islamiziralo, što potvrđuju i prezimena navedena u povijesnim izvorima i kronikama. Ona su u korijenu uglavnom muslimanska , rjeđe kršćanska ili narodna, dok su dobila slavenske završetke na „ić“.
Varoš se pretvarala u tipičnu kasabu sa gotovo svim pripadajućim sadržajima. Prema nekim izvorima, ispod sinjske tvrđave smje stilo se naselje Cetina, tip raštrkanog naselja, s kulama (visokim zgradama s malim prozo rima), stojnim kućama okruženim vrtovima, pa i vinogradima. Bilo je uglavnom naseljeno muslimanskim stanovništvom i to spahijama, vojnicima i obrtnicima. Kršćanske seoske jezgre sačuvale su se u zabitijim i zatvorenim dijelovima Cetinske krajine, baštineći vlastitu zemlju ali uz radnu obvezu obrađivanja tuđe, spahijske zemlje. Ipak, Sinj nije imao veće značenje jer se 1604. godine u nje mu dizala jedna džamija („mesdžida“, vjerski islamski objekt za svakodnevne molitve) bez propovjedaonice i minareta i s jednom mah alom. U selu Lučane bila je druga mahala obrtnika i trgovaca, a treća, i najvažnija, u Hrvacama. Najveći dio zemlje pripadao je turskim zemljoposjednicima, koji su živjeli na svojim imanjima po sinjskoj okolici. Poljoprivreda je davala prilično velik pri hod, dok je uzgoj blaga bio veoma razvijen, posebno među stočarskim obiteljima kršćan ske vjeroispovijesti.
Osim zemljoradnje, na rijeci Cetini i njenim brojnim rukavcima dizali su se mlinovi, uglavnom u posjedu muslimana, od kojih je država ubirala prilične pristojbe. Povijesni izvori spominju i dva prijelaza preko Cetine, a njih su također držali muslimani, kao i većinu lokaliteta za ribolov. Iako je Krajina je bila nadzirana brojnim kulama, gdje je jedna od najvećih bila na položaju današnje Kule, one ipak nisu mogle zaustaviti sve češće hajdučke upade. Bitka kod Siska 1593. i pobjeda hrvatskog bana Tome Erdödyja, bila je prekretnica koja je naznačila zaustavljanje osmanlijskog prodiranja dalje u Europu. Poraz osmanlijske vojske Hasanpaše Predojevića imao je i osobiti psihološki utjecaj, jer je njime po prvi puta nakon Krbavske bitke uspostavljena ravnoteža na hrvatsko-turskoj granici. On je ujedno označio i početak slabljenje Osmanlijskog Carstva, što je došlo do izražaja u drugoj polovici 17. stoljeća kada su se na prostorima hrvatskih zemalja vodila dva iscrpljujuća rata − Kandijski (1645. − 1669.) i Veliki (Bečki) (1683. − 1699.). S druge strane, Mletačka Republika je još početkom 15. stoljeća vodivši ratove s ugarsko-hrvatskim kraljem Žigmundom zavladala gotovo čitavom istočnom jadranskom obalom. U početku su njezini posjedi na obali bili ograničeni na uski priobalni pojas nazivan stara stečevina (aquisto vechio). Tijekom 17. i 18. stoljeća Republika je vodila više ratova s Osmanlijskim Carstvom koji su rezultirali širenjem mletačkog posjeda u zaleđe istočne jadranske obale. Stari mletački posjed (aquisto vechio) tako je bio proširen na područja nazvana nova stečevina (aquisto nuovo) i najnovija stečevina (aquisto nuovissimo).
